本文簡要介紹 2024年腎癌診治的重要研究進展。除有關免疫/標靶治療的系列臨床Ⅲ期研究的長期追蹤結果被陸續報道外，針對腎透明細胞癌靶向放射性核素藥物（如CAIX和CD70等） 取得初步進展，可能為其診斷和治療提供新的策略。立體定位放射治療可能成為不適合/拒絕手術病人有效的替代性局部治療。圍手術期系統性治療，特別是針對局部進展期腎癌伴隨靜脈瘤栓的患者，多個前瞻性研究取得了較好療效，為腎癌新輔助治療累積了參考數據。有關局部高風險腎癌術後輔助治療的Ⅲ期研究，帕博利珠單抗取得了長期的總生存期獲益，而納武利尤單抗的結果沒有顯示出患者預後的改善，因此還需要後續進一步探索。轉移性腎癌一線治療，國內進行的ETER-100研究為標靶聯合PD-L1單抗治療提供了有力支持。數個研究顯示一線標靶免合併治療失敗後繼續免疫聯合標靶藥物無法獲益，可能更適合選擇標靶單藥治療，新型標靶藥物HIF-2α抑制劑成為未來治療的希望。多組學定序及生物標記的探索，有助於更個人化和精準化治療策略的選擇，進而提高患者治療效果，改善遠期存活。
02 正 文
腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿道中常見的惡性腫瘤之一。根據國際癌症研究機構發表的 GLOBOCAN 2022 最新統計，2022年全球新增RCC病例約43萬例，佔所有癌症新病例的2.2%[1]。隨著相關臨床試驗的發展，免疫合併標靶治療已顯著改善晚期腎癌患者預後。同時，放射性核種藥物，新型免疫檢查點抑制劑和標靶藥物也在腎癌中相繼進行研究，為腎癌患者的診治提供新的手段。由於多組學技術的推廣，對腎癌的分子特徵和生物學行為的認識也更加深入，有助於指導臨床醫師對患者進行分層管理以及治療策略的選擇。本文主要針對2024年腎癌上述相關領域在國際專業頂尖雜誌和美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology， ESMO）等會議發表報告的重要研究進展予以簡要介紹。
1. 腎臟癌放射性核種藥物診療新策略
目前腎臟佔位的傳統診斷手段仍有局限性，CT、磁振造影（magnetic resonance imaging，MRI）等技術在區分良性或惡性病變上仍有不足，而穿刺活檢不僅是侵入手術而且容易出現漏診。 CAIX是一種由低氧誘導而表達於細胞表面的跨膜蛋白，在透明細胞腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）中高表達。 [89Zr]Zr-girentuximab是一種抗體偶聯藥物，其中的girentuximab為靶向CAIX的特異性抗體，89Zr則是具有放射性標記的負荷，可以幫助區分ccRCC和其他病變。 ZIRCON是一項前瞻性、開放標籤、多中心、Ⅲ期臨床試驗，納入18歲以上，腎臟佔位懷疑為ccRCC且直徑不超過7cm（cT1），併計劃行腎切除術的患者[2]。主要終點是[89Zr]Zr-girentuximab PET-CT檢查檢測ccRCC的敏感性和特異性，以組織病理學為黃金標準。 300例患者接受[89Zr]Zr-girentuximab PET-CT檢查，其中284例（95%）可納入評估。平均敏感度為85.5%（95%CI85.1~89.6），平均特異性為86.7%（95%CI80.1~93.1）。大多數不良事件與[89Zr]Zr-girentuximab無關或不太可能相關，且多數（193/261，74%）發生在手術期間或手術後。最常見的3級或更嚴重的不良事件是手術後出血（6/216，2%）、尿瀦留（3/216，1%）和高血壓（3/216，1%）。 300例患者中有25例（8%）報告了52例嚴重不良事件，其中51例（98%）發生在手術後。未發生治療相關死亡。 [89Zr]Zr-girentuximab PET-CT具有良好的安全性，是一種預測效能高、非侵入性的新型ccRCC的影像診斷方式。
腫瘤壞死因子超家族成員CD70是另一個重要的腫瘤相關標靶。腫瘤細胞上表現的CD70可透過與腫瘤微環境中表現的CD27結合，促進免疫逃脫和腫瘤進展。 CD70在ccRCC中陽性率超過85%，而在正常腎臟中沒有表達，使得CD70成為研發ccRCC特異性診療一體化探針的優選標靶。 WU等[3]首先製備了高純度、高親和力的CD70特異性單域抗體RCCB6，後續成功製備了CD70特異性單域抗體探針[18F]RCCB6，並驗證了其良好的放射化學純度和體外穩定性。之後在腎癌PDX模型中觀察了[18F]RCCB6在CD70陽性腫瘤模型中的診斷效能。研究團隊後續在一項前瞻性臨床試驗（NCT06148220）觀察了[18F]RCCB6 PET/CT在轉移性RCC患者的臨床價值[4]。在納入的15例患者中，第1組的11例患者接受了[18F]RCCB6 PET/CT，以評估疾病範圍或疑似轉移灶的性質。 [18F]RCCB6PET/CT發現了傳統影像方法漏診的24個轉移病灶。在第2組中，有4位ccRCC患者接受了兩次[18F]RCCB6 PET/CT檢查，以評估療效或術後監測，結果又發現了額外的9處轉移病灶。以上研究結果證明了[18F]RCCB6 PET/CT在評估晚期ccRCC患者腫瘤負荷和治療反應方面的價值，提供了新的影像診療方法。
2.圍手術期治療進展
2.1 局部治療
手術切除是RCC主要的治療方式。然而，並非所有患者都適合進行手術，例如老年患者或伴隨嚴重合併症的患者，其手術風險較高。立體定位消融體放射治療（stereotactic ablative body radiotherapy，SABR）是一種非侵入性治療手段，可用於無法耐受或拒絕手術治療的腎癌患者。一項Ⅱ期臨床試驗（TROG 15.03 FASTRACK Ⅱ）評估了SABR治療原發性腎細胞癌的療效和安全性[5]。該研究為國際性、非隨機臨床試驗。入組標準包括：年齡在18歲以上、切片證實為原發性腎細胞癌、且患者不適合手術或拒絕手術，同時經過多學科決定，認為需要積極治療。對於腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）小於30ml/（min·1.73m2）、腫瘤直徑大於10cm或緊鄰腸道者則予以排除。主要終點是局部控制率。研究共入組了70例患者，中位年齡為77歲。中位追蹤時間為43個月，追蹤期間未發生局部復發。癌症特異性存活率（cancer- specific survival，CSS）為100%。 12個月時總存活率（overall survival，OS）為99%，36個月時OS率為82%。不良反應方面，10%的患者出現了3級治療相關不良事件，但未觀察到4級或更嚴重的不良事件，顯示其安全性良好。該研究提供了SABR作為原發性腎細胞癌非手術治療選擇的有力證據，但仍需要透過更大規模、隨機對照的臨床試驗來驗證其結果。
2.2 新輔助治療
靜脈系統侵犯是局部晚期RCC的臨床特徵之一，約4%~15%的腎癌患者伴隨腎靜脈或下腔靜脈（inferior vena cava，IVC）癌栓（tumor thrombus，TT），存活預後較差。腎根治性切除合併癌栓取出術是首選的治療方式，但此手術操作複雜，圍手術期併發症和死亡率較高。術前進行新輔助治療以降低下腔靜脈癌栓（IVC-TT）高度和分級，對於減少圍手術期風險具有重要意義。 2024年ASCO-GU會議上通報了一項單中心、開放標籤、單臂Ⅱ期試驗，擬納入伴有IVC-TT的ccRCC患者[6]。患者將接受帕博利珠單抗（200mg，靜脈注射，每21d）和阿昔替尼（5mg，口服，2次/d），共4個週期。主要終點為新輔助治療後IVC-TT反應（大小變化）。基線和治療12週（4個週期）後將進行影像學評估，以評估IVC-TT反應情況，並將在評估後2週（±7d）內接受手術治療。
中國人民解放軍總醫院也進行了一項Ⅱ期研究（NEOTAX）旨在評估特瑞普利單抗合併阿昔替尼新輔助治療ccRCC伴IVC-TT患者的療效和安全性[7]。術前接受特瑞普利單抗（240mg，靜脈注射，每3週）合併阿昔替尼（5mg，2次/d）治療4週期，治療完成後6週內進行手術切除。主要研究終點為IVC-TT降級率。研究共入組29例患者，其中25例患者接受治療並納入分析。中位數年齡為58歲。 25例患者接受特瑞普利單抗合併阿昔替尼治療12週後，44.0%（11/25）的患者達到癌栓降級。 24例（96.0%）患者的癌栓高度有不同程度的減少。中位追蹤時間為23.3個月，中位無惡化存活期（progression-free survival，PFS）為25.3個月。術後併發症發生率為57.1%（12/21），最常見的是1/2級併發症（42.8%）。以上研究結果為標靶免合併方案新輔助治療腎癌伴隨靜脈癌栓提供了證據。
2.3 輔助治療
CheckMate914是一項兩部分的隨機Ⅲ期試驗，評估輔助納武利尤單抗合併伊匹木單抗（A部分）或納武利尤單抗單藥治療（B部分）在腎切除術後復發高風險的局限性RCC患者中的療效。先前發表的A部分數據顯示，與安慰劑相比，輔助納武利尤單抗合併伊匹木單抗並沒有取得無疾病存活（disease-free survival，DFS）的益處。今年公佈了B部分的數據，中位追蹤時間為27.0個月，納武利尤單抗與安慰劑相比，主要終點盲法獨立中心評估的DFS同樣未取得獲益（HR=0.87，95%CI0.62~1.21，P=0.40）[8]。兩組均未達中位DFS，18個月DFS率分別為78.4%及75.4%。 3~4級不良事件（adverse events，AE）在納武利尤單抗單藥組、安慰劑和納武利尤單抗合併伊匹木單抗患者的發生率分別為17.2%、15.0%和28.9%。任何等級的治療相關AE分別導致9.6%、1.0%和28.4%的患者停藥。
Ⅲ期KEYNOTE-564試驗在前期的期中分析中已觀察到帕博利珠單抗帶來的DFS改善，但是關鍵次要終點OS的數據還不夠成熟，今年公佈了隨訪57個月後的OS數據[9]。 DFS獲益與先前的分析一致（HR=0.72，95%CI 0.59~0.87）。與安慰劑相比，帕博利珠單抗顯著改善了OS（HR=0.62，95%CI 0.44~0.87，P=0.005），比安慰劑組低38%。帕博利珠單抗組48個月的OS率為91.2%，而安慰劑組為86.0%。本次安全性結果與先前的期中分析結果一致。與安慰劑組相比，帕博利珠單抗組嚴重不良事件的發生率（20.7% vs. 11.5%）、AE發生率（79.1% vs. 53.0%）和3~4級AE發生率（53.0% vs. 18.6%）較高。未發生治療相關性死亡。
3.晚期腎癌的系統化治療
3.1 一線治療
北京大學腫瘤醫院盛錫楠教授在今年ESMO年會上報告了ETER100研究，這是一項隨機、開放、陽性藥物平行對照、多中心Ⅲ期臨床研究，旨在評估新型聯合治療方案安羅替尼（一種多靶點酪氨酸激酶抑製劑）聯合貝莫蘇拜單抗（一種抗PD-L1單克隆抗體）一線治療晚期主要終點是由盲法獨立中心審查評估的PFS。 ETER100研究共納入531位患者，其中266位接受貝莫蘇拜單抗+安洛替尼治療，265位接受舒尼替尼治療。截至2024年1月31日的中期分析結果顯示：PFS方面實驗組顯著優於對照組（HR=0.53，95%CI 0.42~0.67，P<0.0001）。中位PFS分別為18.96個月和9.76個月。實驗組客觀緩解率（objective response rate，ORR）明顯高於對照組（71.59% vs. 25.10%，P<0.0001）。中位追蹤19.52個月時，兩組均未達中位OS（HR=0.66，95% CI 0.48~0.92）。兩組患者的安全性表現相似：≥3級AEs（75.0% vs. 74.62%）、導致治療中斷的AEs（12.50% vs. 6.44%）和致命的AEs（4.92% vs. 2.27%）發生率相似。這項結果為晚期RCC患者提供了一種新的、有效的第一線治療選擇。
延胡索酸水合酶缺陷型腎細胞癌（fumarate hydratase- deficient renal cell carcinoma，FH- deficient RCC）是一種罕見的高侵襲性腎細胞癌亞型。華西醫院研究團隊發起的一項開放標籤、單臂、多中心、Ⅱ期試驗（NCT04387500），觀察信迪利單抗合併阿昔替尼在未接受治療的晚期FH-deficientRCC患者的療效和安全性。主要終點為ORR和PFS。 2021年6月至2023年8月，共篩選52例患者，入組41例。中位追蹤時間為16.0個月。 38例患者可用於療效評估。 ORR為60.5%（23/38），疾病控制率（disease control rate，DCR）為86.8%，中位PFS為19.83個月。所有等級和≥3級治療相關AEs發生率分別為87.8%（36/41）和22.0%（9/41）。研究結果為FH-deficientRCC提供了新的治療方案[11]。
今年ASCO會議上中山腫瘤研究團隊報告了一項單臂Ⅱ期臨床研究（NCT05220267），該研究評估了安羅替尼聯合信迪利單抗作為晚期非透明細胞腎癌患者一線治療的有效性和安全性[12]。主要終點是PFS，次要終點包括ORR、DCR、OS和安全性。從2022年4月至2023年12月，納入43例患者，中位年齡為43歲（18~79歲），34位患者可評估。 ORR和DCR分別為52.9%和94.1%。首次緩解的中位數時間為3.7個月（3.3~9.5個月）。截至2024年1月7日，中位追蹤時間為8.5個月，中位PFS為15.1個月。 20.9%（9/43）的患者發生治療相關的3/4級AE，沒有發生與治療相關的死亡。
ESMO會議上報告了一項針對非透明細胞腎癌的歐洲前瞻性隨機試驗SUNNIFORECAST的最終結果[13]。依照1∶1隨機分配患者，每3週靜脈注射3mg/kg納武利尤單抗合併1mg/kg伊匹木單抗，直至疾病進展或出現不耐受，或接受研究者選擇的標準治療（standard of care，SOC）。主要終點是12個月的OS。共篩選了316例受試者。 309位受試者隨機分配接受納武利尤單抗合併伊匹木單抗（n=157）或SOC（n=152；其中124例接受酪胺酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）治療，17位接受TKI/IO合併治療，2例接受其他治療，9例未接受任何研究藥物）。整個研究族群的12個月OS為82.5%。納武利尤單抗合併伊匹木單抗組的12個月OS為86.9%，顯著優於SOC組的76.8%（P=0.014）。納武利尤單抗合併伊匹木單抗組的中位OS為42.4個月，而SOC組為33.9個月。兩組之間的ORR（25.4% vs. 23.3%）和中位數PFS（5.09個月vs. 5.55個月）未顯著差異。此治療方案可能是非透明腎細胞癌未來新的治療策略。
3.2 後線治療
免疫檢查點抑制劑合併抗血管新生治療是晚期腎細胞癌第一線治療的基石；然而，患者發生進展後的最佳治療策略尚不清楚。
LITESPARK-005試驗是一項多中心、開放標籤的Ⅲ期臨床研究，納入接受過免疫檢查點抑制劑和抗血管新生治療進展的晚期ccRCC患者[14]。患者以1∶1的比例隨機分配，每天一次口服120mg貝組替凡或10mg依維莫司，直到疾病惡化或出現不可接受的毒性作用。主要終點是PFS和OS，關鍵次要終點是ORR。貝組替凡組和依維莫司組的中位PFS均為5.6個月，追蹤至18個月時，貝組替凡組的患者整體OS率高於依維莫司組（24.0% vs. 8.3%，雙側P=0.002）。貝組替凡組的ORR也顯著高於依維莫司組（21.9% vs. 3.5%，P<0.001）。貝組替凡和依維莫司組的≥3級AE發生率分別為61.8%和62.5%，嚴重AE導致治療終止的比例分別為5.9%和14.7%。根據此試驗結果，美國食品藥物管理局批准貝組替凡用於治療接受免疫檢查點和抗血管生成療法後發生疾病進展的晚期RCC成人患者。
NKT2152是一種新型口服HIF-2α抑制劑，在一項正在進行的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT05119335）中，研究了NKT2152在ccRCC受試者中的安全性、藥物動力學、藥效學及臨床療效。設定了8個劑量遞增組隊列，納入對標準療法無效、ECOG狀態0~2和先前治療≥1線後進展的ccRCC患者。共入組96例受試者，接受過4線或以上既往治療的受試者佔37%，既往接受mTOR抑制劑的受試者佔32%，既往接受VEGFR-TKI的受試者佔93%，既往接受抗PD-（L）1治療的受試者佔98%。中位追蹤時間12個月後（0.23~27個月），40%的患者仍在接受治療，14%的患者因AE終止研究。最大耐受劑量未達到。在81例可評估療效的患者中，依RECIST1.1標準確認的ORR為24%，中位PFS為7.5個月，中位緩解持續時間未達。 NKT2152在先前接受過多線治療的mccRCC患者中表現出顯著的抗腫瘤活性，且毒副反應與先前報告類似。
TiNivo-2研究是一項多中心、隨機、開放標籤的Ⅲ期臨床試驗[15]。研究納入了一線或二線治療（包括一種免疫檢查點抑制劑）期間或治療後出現進展的晚期腎細胞癌患者，並以1∶1的比例隨機分配至替沃扎尼聯合納武利尤單抗或替沃扎尼單藥。主要終點是由獨立放射線審查的PFS。從2021年11月4日至2023年6月16日，共有343例患者被隨機分配到治療組（n=171）或單一藥物組（n=172）。中位追蹤時間為12.0個月，治療組的中位PFS（5.7個月 vs. 7.4個月；P=0.49），ORR（19.3% vs. 19.8%）和中位OS（17.7個月 vs. 22.1個月；P=0.98）和單藥治療組類似。本研究提示ICI治療失敗的患者，納武利尤單抗加用替沃札尼並沒有改善這類患者的預後。
4.組學特徵及生物標記探索
ccRCC具有顯著的免疫和代謝異質性，武漢同濟醫院諫科教授團隊對同濟醫院腎癌隊列的100例ccRCC患者進行基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學、空間轉錄組學分析[16]。與先前的研究一致，高頻基因突變有VHL、PBRM1等，血管生成、糖解作用和免疫訊號路徑活化。同時透過多組學分析，將腫瘤樣本分為四種亞型，其中IM4腫瘤預後最差，表現出獨特的代謝特徵：營養攝取增加、ROS和脂滴水平降低、代謝活性低和增殖率較高。而ccRCC的特徵是腫瘤細胞脂滴的積累，故將IM4這一特徵命名為ccRCC的去透明細胞分化（decellularized clear cell differentiation，DCCD），與預後不良相關。利用IMmoton151數據分析發現不同免疫亞型與治療反應有關，而IM3和DCCD可能從標靶免合併治療中獲益。
乳頭狀腎細胞癌（papillary renal cell carcinoma，pRCC）是較為少見的腎癌類型，患者術後轉歸個體差異性較大，臨床缺乏準確的預測指標指導患者術後的診療決策。中山一院團隊納入三個獨立隊列的793例pRCC患者（訓練集、獨立驗證集和TCGA集）[17]。該研究開發了一個多分類器系統，該系統整合了基於四個長鏈非編碼RNA的分類器、基於WSI的分類器和使用Cox回歸係數的臨床病理分類器。多分類系統模型預測無復發生存期（recurrence-free survival，RFS）的C指數為0.831，明顯高於任何單一分類系統（C指數0.661~0.760，P<0.01）。依臨床變數（年齡、性別、分級和分期）分層時，多分類系統模型仍可有效預測RFS和OS。多分類系統模型在預測RFS方面比任何單一學特徵都更準確，有助於指導pRCC術後追蹤及輔助治療決策。
CheckMate 9ER試驗結果表明，對於未經治療的局部晚期/轉移性RCC患者，納武利尤單抗合併卡博替尼顯著改善患者生存，但並非所有患者均可獲得持續緩解。由於目前缺乏預測性生物標記物，因此需要進一步明確最有可能從聯合治療中受益的患者。在2024年ESMO會議上報導了一項研究，其基於CheckMate 9ER隊列使用一種基於液體活檢的新型糖蛋白質組學平台研究了蛋白質糖基化對RCC治療療效的預測以尋找生物標誌物[18]。研究結果表明，蛋白質岩藻糖基化和唾液酸化機製或許可潛在驅動納武利尤單抗合併卡博替尼和舒尼替尼抗藥性。參與補體級聯反應和脂質代謝的血清醣蛋白可預測納武利尤單抗合併卡博替尼治療療效。
免疫微環境在免疫治療中發揮關鍵作用，先前有研究發現抗原提呈但未最終耗盡的CD8+TILs（即CD8+PD1+TIM3-LAG3-TILs）水平與納武利尤單抗治療療效相關。基於CheckMate-214臨床試驗，一項研究評估了該生物標記在接受納武利尤單抗+伊匹木單抗與舒尼替尼治療的mccRCC患者中的預測價值[19]。與納武單抗單藥治療相比，治療前CD8+PD1+TIM-3-LAG-3-TILs水平與納武利尤單抗+伊匹木單抗的臨床治療療效不相關。這些結果表明，腫瘤內T細胞發炎的基線水平並不能預測ccRCC對基於抗CTLA4的治療反應，這可能與抗CTLA4治療（伊匹木單抗）可以招募新的T細胞進入腫瘤有關。
FH-deficient RCC是一種預後極差的特殊腎癌亞型。目前缺乏標準的治療方案以及相關分分子特徵。華西醫院團隊回顧分析了2009-2022年間來自國內15家中心的91位病患。分析發現在局限性疾病中，細胞週期相關訊號通路和MYC轉錄活性升高可能和快速進展密切相關。進一步透過多組學分析標靶免治療療效相關因素，發現經典的臨床病理特徵，基因組特徵等都無法有效預測轉移性FH-deficient RCC患者標靶免治療療效。透過單細胞定序，發現活化/記憶的CD4/CD8細胞可能預測FH-deficient RCC免疫治療療效。並且進一步建構了6-gene-signature，有助於指導臨床治療決策[20]。 TFE3重排型腎細胞癌同樣是一種預後差的腎癌亞型，華西醫院團隊回顧分析2011-2023年間38例轉移性TFE3重排型腎癌患者發現第一線靶免治療相較於標靶治療可改善PFS，且在ASPSCR1-TFE3融合亞型患者中更為顯著[21]。分析轉錄組數據，ASPSCR1-TFE3中血管生成和免疫訊號路徑活化可能與標靶免治療療效有關。而其中細胞外基質和膠原相關訊號的富集，可能會幹擾抗血管生成治療的潛在療效。
總的來說，2024年腎癌在新輔助治療、第一線治療、後線治療、組學特徵等方面均取得了較多的進展，並且越來越多的國內腎癌專家參與其中，為腎癌領域發展做出了貢獻。未來也期待更多更高品質的研究成果，進一步推動腎癌領域的發展。
Katherine Kot
