前列腺癌的治療

一、前列腺癌定義和分類

前列腺癌是泌尿男性生殖系統最常見的惡性腫瘤之一。前列腺癌的病因及發病機制十分複雜,其確切病因尚不明確,病因學研究顯示前列腺癌與遺傳、年齡、外源性因素(如環境因素、飲食習慣)等有密切關係。前列腺癌的發病率在不同種族間有巨大的差別,黑人發病率最高,其次是白種人,亞洲人種發病率最低,提示遺傳因素是前列腺癌發病的最重要因素之一。前列腺癌的發病與年齡密切相關,其發病率隨年齡而增長,年齡越大發病率越高,高發年齡為65~80歲。

前列腺癌主要好發於前列腺外周帶,約佔70%,15%~25% 起源於移行帶,其餘5%~10%起源於中央帶;85%前列腺癌呈多灶性生長特點。2016年WHO出版的《泌尿系統及男性生殖器官腫瘤病理學和遺傳學》中,前列腺癌病理類型包括腺癌(腺泡腺癌)、導管內癌、導管腺癌、尿路上皮癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌以及神經內分泌腫瘤等等。其中前列腺腺癌佔主要部分,因此通常我們所說的前列腺癌是指前列腺腺癌。

二、流行病學

2021年2月WHO國際癌症研究機構發表的全球癌症統計報告2020年版顯示,2020年全球新發前列腺癌1414259 例,佔全身惡性腫瘤的7.3%,發病率僅次於乳腺癌和肺癌,位於第3位;前列腺癌死亡病例375 304例,佔全身惡性腫瘤的3.8%,死亡率位居第8位。2019年1月國家癌症中心公佈了2015年我國惡性腫瘤最新發病率和死亡率情況,其中前列腺癌新發病例7.2萬,發病率為10.23/10萬,位居男性惡性腫瘤的第6位;死亡3.1萬,死亡率為4.36/10萬,位居男性惡性腫瘤的第10位。

從世界範圍看,前列腺癌發病率有明顯的地理和種族差異,澳大利亞/新西蘭、北美及歐洲地區發病率高,發病率在85/10萬以上;亞洲地區發病率最低,發病率在4.5/10萬至10.5/10萬。我國前列腺癌的發病率雖遠低於歐美國家,但近年來呈逐年上升趨勢。我國前列腺癌發病率增加的主要原因可能是:人口老齡化、人民生活方式改變以及前列腺特異抗原(prostate-specific antigen, PSA)等前列腺癌篩查方式的普及應用。

三、治療

前列腺癌的治療

(一)根治性前列腺切除術

根治性前列腺切除術的目的是徹底清除腫瘤,同時保留控尿功能,盡可能保留勃起功能。手術可以採用開放、腹腔 鏡以及機器人輔助腹腔鏡等方式。機器人輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術可以縮短手術時間,減少術中失血。無論何種 手術方式,對於年手術例數較多的醫院以及經驗豐富的外科醫生,術後病理切緣陽性的比例較低,對腫瘤的控制更好。術前的盆底肌鍛鍊對於術後3個月的尿控恢復有幫助。

(二)外放射治療

根治性外放射治療(external beam radiotherapy,EBRT)與根治性前列腺切除術相似,是前列腺癌患者最重要的治癒性治療手段之一。主要有三維適形放射治療(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)和調強適形放療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)、圖形引導下放射治療(image guide radiation therepy,IGRT)等技術,目前已成為放射治療的主流技術。EBRT 具有療效好、適應證廣、併發症及不良反應小等優點。對於低危前列腺癌患者能達到與根治性手術治療相似的療效。根據放療治療目的不同,EBRT 分為三類:作為局限性和局部進展期前列腺癌患者的根治性治療手段之一的根治性放療;術後輔助和術後輓救性放療;以減輕症狀、改善生活質量為主的轉移性癌的姑息性放療。

(三)近距離放射治療

近距離放射治療是一種治療局限性前列腺癌的技術手段,通過三維治療計劃系統的準確定位,將放射性粒子植入前列腺內,提高前列腺的局部劑量,減少直腸和膀胱的放射劑量,其療效肯定、創傷小,尤其適合於不能耐受根治性前列腺切除術的高齡前列腺癌患者。

(四)質子治療

早在20世紀50年代就開始應用質子束放療治療癌症患者。質子治療的支持者認為,這種形式的放療在某些臨床情況下可能優於 X 射線(光子)為基礎的放療。質子治療可以將高度適形的放射劑量送到前列腺。以質子束為基礎的治療 在前列腺周圍正常組織照射到劑量更低。然而,這些組織並不是前列腺放療不良反應的常規致病因素,所以降低對這些非關鍵組織的劑量,益處並不明顯。美國放射腫瘤協會(American Society for Radiation Oncology,ASTRO)認為質子束治療與其他前列腺癌治療的療效比較尚無明確結論。因此目前可用的治療方案中,質子束治療局限性前列腺癌的作用尚不明確。雖然質子束治療不是一種新技術,但其在治療前列腺癌中的應用還要繼續發展。

(五)局限性前列腺癌的其他治療

對於局限性前列腺癌,除了上述提到的治療方法以外,還相繼出現了多種其他方法。目前比較成熟而且有一定數據支持的方法主要是前列腺冷凍消融(focal cryosurgical ablation of the prostate,CSAP)和高能聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound,HIFU)。

轉移性前列腺癌的治療

轉移性前列腺癌是嚴重影響患者預後的重要疾病階段。在歐美人群中,轉移性前列腺癌僅佔新發前列腺癌的5%~6%,而在我國,這一比例則高達54%。

雄激素剝奪治療(Androgen Deprivation Therapy,ADT)是晚期轉移性前列腺癌患者的主要全身性基礎治療,也是各種新型聯合治療方案的基礎。ADT包括多種實施方案,其中,單純去勢(外科或者藥物去勢)是最廣為接受的核心治療方式。近年來,出現了一系列突破性進展,主要是 ADT 與新型內分泌治療藥物或化療藥物的聯合使用,改善了轉移性前列腺癌的總體治療效果。儘管如此,各種新型聯合用藥方案帶來的相關藥物毒性反應及經濟負擔需要加以重視,並 作為臨床選擇的重要參考。

ADT可採用手術去勢(雙側睪丸切除術)或藥物去勢。手術去勢是通過雙側睪丸切除,達到阻斷睪丸雄激素分泌的作用。手術相對簡單,成本低,不良反應小。手術後,血清睪酮水平迅速下降,通常在12小時以內,患者的睪酮可以達到去勢水平。當患者病情需要盡快降低睪酮,如骨轉移要脊髓等,雙側睪丸切除是一種合理的選擇。但與藥物去勢相比,手術去勢可能會給患者帶來負面的心理影響。

1.聯合化療 

多項有關去勢聯合多西他賽化療的隨機對照研究比較了單純去勢和聯合化療治療轉移性前列腺癌的臨床療效。聯合化療可以顯著改善高腫瘤負荷患者的總體預後,去勢聯合多西他賽化療作為高腫瘤負荷患者的標準治療方案選擇之一。 

2.聯合阿比特龍 

阿比特龍為CYP17抑制劑,其作用機制是抑制睪丸、腎上腺和前列腺癌腫瘤細胞產生雄激素。LATITUDE試驗和STAMPEDE試驗結果顯示,相比於單純去勢治療,聯合阿比特龍加潑尼松治療組能顯著改善高危患者預後,STAMPEDE 試驗結果顯示去勢聯合阿比特龍同樣可以延長低危轉移性前列腺癌患者的總體生存時間。因此,去勢聯合阿比特龍加潑尼松應作為轉移性前列腺癌患者的標準治療方式選擇之一。 

3.聯合恩扎盧胺 

恩扎盧胺是新型非甾體類抗雄藥物,通過阻斷雄激素與受體之間的結合、抑制雄激素受體的核移位、影響雄激素受體與DNA結合從而阻斷雄激素介導的轉錄,抑制整個雄激素受體信號傳導,從而抑制前列腺癌細胞的生長。

4.聯合阿帕他胺 

阿帕他胺是在結構與藥代動力學等方面與恩扎盧胺極其相似的新型雄激素拮抗劑,其對雄激素受體的親和力更高,而且不易透過血腦屏障,理論上不良反應略小。有關阿帕他胺的大型隨機對照研究TITAN表明,與安慰劑組相比患者總生存時間顯著延長,影像學無疾病進展生存明顯改善。

5.聯合比卡魯胺或者氟他胺

藥物或手術去勢聯合一種傳統抗雄激素制劑被稱為聯合雄激素阻斷。這種聯合用藥方案在國內仍有一定的應用。來自歐美人群的薈萃分析結果顯示,採用這種聯合雄激素阻斷方案,能夠較單純去勢治療,使5年生存率絕對值增加2.9% (從24.7%升高至27.6%)。因此目前國內仍把這種聯合治療作為可選方案之一。

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