隨著精准醫學的發展，循環腫瘤DNA（ctDNA）已成為腫瘤領域最具潛力的液體活檢標誌物之一。在2025年APCCC 診斷峰會上，Alexander Wyatt博士系統闡述了ctDNA在晚期前列腺癌（mPCa）管理中的應用場景及其臨床轉化挑戰。本文結合最新研究進展，探討ctDNA檢測的時機選擇與臨床價值。
一、ctDNA生物學特性與檢測原理
ctDNA來源於腫瘤細胞凋亡或壞死釋放的DNA片段，其丰度（通常以百分比表示）與腫瘤負荷及生物學活性密切相關。相較於正常cfDNA，ctDNA具有以下特徵：
1. 分子異常：包含腫瘤特異性突變、拷貝數變異及結構重排；
2. 表觀遺傳標記：如甲基化模式（如LINE-1低甲基化）及核小體片段化特徵；
3. 動態變化性：ctDNA水平受治療療效影響顯著，可早於影像學改變反映腫瘤狀態。
二、ctDNA在晚期前列腺癌管理中的應用場景
1. 基線評估與預後預測
· 高ctDNA比例提示不良預後：Fonseca等人發現，在mCRPC患者中，基線ctDNA≥5%與更短的PFS和OS顯著相關，且這一效應獨立於傳統臨床指標（如PSA、Gleason評分）及基因突變狀態。
· 指導治療選擇：低ctDNA患者可能從多種療法（包括AR抑制劑切換、LuPSMA治療）中獲益更大，提示ctDNA或可作為分層的生物標誌物。
2. 治療響應監測
· 早期療效判斷：ctDNA水平在治療後第2-4周內快速下降，且深度清除（如降至<1%）與長期生存獲益相關。例如，在Tolmeijer研究中，mCRPC患者接受恩雜魯胺或阿比特龍治療時，4周時ctDNA未檢出者的PFS和OS顯著優於持續陽性者（HR=4.79和5.49）。
· 跨療法適用性：無論是一線AR抑制劑、二線LuPSMA還是化療/PARP抑制劑，ctDNA動力學均與放射學緩解一致。在PSMAFore試驗中，ctDNA清除對rPFS的預測價值甚至超越PSA50下降。
3. 疾病進展預警
· 復發監測：ctDNA重新檢出可能早於臨床症狀或影像學復發數月，提示其用於動態風險評估的潛力。
三、ctDNA檢測的臨床實施挑戰
1. 技術標準化問題
· 檢測方法差異：目前缺乏統一的ctDNA富集策略及甲基化/片段化分析平台，導致實驗室間結果可比性不足。
· 靈敏度與特異性平衡：需在高通量測序（如全外顯子組測序）與成本效益間權衡，避免假陽性或假陰性干擾決策。
2. 生物學解讀複雜性
· 克隆異質性：腫瘤亞克隆的動態演變可能導致ctDNA信號波動，需結合縱向數據解析生物學意義。
· 非腫瘤來源干擾：約10%-20%的ctDNA可能源於治療誘導的正常細胞損傷，需開發特異性甲基化標記加以區分。
3. 臨床實踐轉化障礙
· 閾值界定不明：何種ctDNA下降幅度可定義為“臨床意義”尚無共識，需基於大樣本隊列建立動態參考範圍。
· 採樣時機優化：治療初期頻繁採血可能增加患者負擔，需探索最佳監測窗口（如每4週一次或根據治療方案調整）。
總結
ctDNA為晚期前列腺癌的精准管理提供了革命性工具，尤其在療效評估與風險分層中展現出獨特優勢。然而，其臨床落地需攻克技術標準化、閾值定義及生物機制闡釋等瓶頸。未來，隨著多中心協作研究的推進及檢測技術的迭代，ctDNA有望成為mPCa診療不可或缺的組成部分。