- 年度盤點 -
編者按：祥龍擺尾留佳績,金蛇昂首啓新篇。泌尿外科以其“微創”特色在大外科領域獨樹一幟，在腔內手術、經自然腔道手術以及常規腹腔鏡手術、機器人輔助下的腹腔鏡手術等外科治療領域均有諸多創舉，而其中的前列腺癌外科治療，經常成為各類微創外科治療的“試驗田”。隨著精准治療和多學科團隊（MDT）診療模式的發展，前列腺癌外科治療被賦予更加豐富的內涵，從前列腺穿刺活檢到手術前後的系統治療，手術治療與其他局部治療的選擇等。在剛剛過去的2024年，前列腺癌外科治療領域有哪些重要進展？
01
術前診斷
Q1. 靶向活檢能否避免過度治療？
【NEJM】GÖTEBORG-2研究隨訪4年：前列腺靶向穿刺，無臨床意義癌檢出率降低57%！
【Eur Urol】多中心回顧性研究：靶向活檢導致過度治療的總體風險為2.7%
準確的診斷是最佳治療決策的前提，而前列腺穿刺活檢仍是診斷前列腺癌的金標準。在系統穿刺時代，許多無臨床意義的低危（ISUP 1級）前列腺癌檢出，反而增加了主動監測造成的醫療負擔以及患者的心理負擔。因此，學術界開始思考如何優化前列腺穿刺活檢，從而避免過度治療。
瑞典GÖTEBORG-2試驗旨在評價系統穿刺和MRI靶向穿刺的差異。這是一項基於人群的大樣本臨床研究，入組了13 000余名50-60歲的男性，隨機分配到系統活檢組（若發現可疑病變，再接受MRI靶向活檢）或MRI靶向活檢組。2年前發表於NEJM的結果顯示，以延遲一小部分患者的中危（ISUP≥2級）腫瘤診斷為代價，靶向活檢可使低危腫瘤過度診斷風險降低一半[1]。2024年9月NEJM發表了該研究隨訪4年的數據，仍得到較為一致的結果：MRI靶向活檢組中診斷出ISUP 1級疾病的比例相較於系統活檢組減少57%（RR 0.43，P<0.001），診斷出ISUP 2級或更高疾病的比例減少16%（RR 0.84）[2]。這意味著每1000名男性中，MRI可使接受活檢的男性減少51名，診斷為ISUP 1級疾病的男性減少14名；當然，其代價是3名男性的ISUP 2級或更高疾病的診斷有所延遲[3]。
△GÖTEBORG-2研究：ISUP 1級和20-5級疾病的累積發病率
從GÖTEBORG-2來看，MRI靶向活檢能夠減少無臨床意義的低級別前列腺癌檢出。然而，這種僅關注中高級別前列腺癌的策略，是否會導致檢出疾病的分期、分級過高，造成後續的過度治療？一項來自法國的多中心回顧性研究，分析了1020例連續接受MRI靶向活檢且Gleason分級組（GG）≥2的初診前列腺癌患者術後病理，結果顯示僅有28例（2.7%）患者存在研究定義的過度治療風險（活檢GG≥2→術後GG 1；活檢GG≥3→術後GG 2）[4]。
Q2. 如何減少不必要的穿刺活檢？
【JAMA Netw Open】STHLM3-MRI研究：重復篩查前列腺癌的檢測效果有限，低級別腫瘤的檢出率較低
【J Clin Oncol】SEPTA研究：Stockholm3特異性高於PSA，減少不必要的穿刺活檢
在GÖTEBORG-2研究中，1輪和≥2輪活檢可以分別減少57%和75%的ISUP 1級疾病檢出[2]。那麼，重復的靶向活檢是否還有必要？瑞典斯德哥爾摩的STHLM3-MRI研究入組12 743名男性，隨機分為標準活檢組和MRI靶向活檢組（若第一輪篩查陰性，則2～3年後重復篩查）。研究結果顯示，共有1500人接受重復篩查，667人（44.5%）PSA水平≥3 ng/mL；其中617人患者接受了MRI檢查，51人（7.6%）PI-RADS評分為3分，33人（4.9%）PI-RADS評分≥4分。在383名初次MRI結果陰性的男性中，有10人（2.6%）復查PI-RADS評分≥4分[5]。這些結果表明儘管重復篩查有近一半男性發生PSA異常，但大多數男性仍為低級別疾病，PI-RADS評分≥4分的風險仍較低，未來或可進一步篩選出可以避免重復穿刺活檢的人群。
實際上，STHLM3-MRI研究不僅使用了MRI檢查，也使用了Stockholm 3風險評分。這是一種基於多種標誌物組合的預測模型，包括年齡、一級家族史和既往活檢結果等臨床變量，以及PSA、KLK2（人激肽釋放酶2）等生物標誌物。一項來自美國的前瞻性多中心觀察研究（SEPTA），納入了2129例接受活檢的男性，與PSA（≥4 ng/mL）相比，Stockholm3（≥15分）表現出非劣效的敏感性（相對敏感性：0.95），但特異性幾乎是其3倍（相對特異性：2.91）；與PSA相比，Stockholm3總體上可使良性活檢和ISUP 1級活檢減少45%[6]。可見Stockholm 3可作為減少穿刺活檢的潛在生物標誌物。
△Stockholm3對比PSA的敏感性和特異性
Q3. 穿刺活檢是否需要預防性抗感染？
【Eur Urol】PREVENT研究：無預防性抗生素的經會陰活檢 vs 預防性抗生素的經直腸活檢的感染和腫瘤檢出均無差異
前列腺穿刺活檢主要包括局麻下經直腸和靜脈全麻下經會陰兩種途徑。既往發表的NORAPP研究已經證實，經會陰前列腺穿刺活檢無需使用預防性抗生素[7]。目前，臨床實踐中對經直腸活檢仍需預防性用藥。那麼，無預防性抗感染的經會陰活檢，與預防性抗感染的經直腸活檢，二者在感染和腫瘤結局方面是否有所差異？
2024年報道的隨機對照PREVENT研究入組了658名男性，隨機分為無抗生素預防的經會陰活檢組和抗生素預防性治療的經直腸活檢組，結果顯示經會陰活檢組無感染，而經直腸活檢組有4例（1.4%）感染（差異-1.4%；P=0.059），更重要的是兩組人群的臨床顯著性癌症的檢出率相似（53% vs 50%，調整後差異2.0%）；經會陰活檢組主要表現為圍手術期疼痛更嚴重，但7天內可緩解[8-9]。這些結果進一步支持經會陰活檢可以免去預防性抗感染治療，而且不影響腫瘤檢出率。
02
術前治療
Q4. 新型藥物能否提高術前療效？
【Eur Urol】LuTectomy研究：2個週期177Lu-PSMA-617術前治療的PSA50率為50%
【ESMO 2024】FAST-PC研究：6個週期ARSi+PARPi新輔助治療的pCR/MRD率達45.7%
前列腺癌術前新輔助治療尚無標準。既往新輔助ADT或放療的療效並不滿意，新一代AR抑制劑、PARP抑制劑、PSMA核素療法等新型治療，是否能夠提高術前療效？一項發表於Eur Urol的小樣本1/2期單臂研究，對20例高危局限性前列腺癌患者術前給予2個週期的177Lu-PSMA-617（5 GBq）治療，結果顯示有9例（45%）患者PSA下降超過50%，而且沒有發生3-4級的不良事件[10]。
復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科團隊在2024年ESMO大會報道的一項單臂2期FAST-PC研究，入組了35例高危/極高危前列腺癌，給予6個週期的氟唑帕利、阿比特龍、潑尼松以及藥物去勢治療。結果顯示：3例患者達到病理完全緩解（pCR），13例患者達到微小殘存疾病（MRD）。ITT人群的pCR/MRD率達45.7%；而且達到pCR/MRD的患者中位bPFS更長（NR vs 10.8個月，P=0.046）；僅有6例患者（17.1%）觀察到≥3級治療相關不良事件[11]。該研究初步顯示，雄激素受體信號抑制劑（ARSi）聯合PARP抑制劑（PARPi）新輔助治療具有令人滿意的療效和可控的安全性。
△FAST-PC研究：病理緩解和bPFS、MFS
Q5. 新輔助治療的替代終點？
2期研究匯總分析：前列腺癌ARSi新輔助治療後，RCB-0患者的5年MFS達100%
局限性前列腺癌患者預後較好，中位生存仍可達15年以上。在乳腺癌、肺癌的實體瘤中，新輔助治療通常以無疾病生存（DFS）為生存評價終點，而且pCR與DFS具有較好的一致性而作為近期療效終點。目前，無轉移生存（MFS）成為美國FDA藥品評審作為局限性前列腺癌的評價終點。然而，前列腺癌的pCR通常較低，也有研究使用MRD、腫瘤殘餘負荷（RCB）等病理指標，但其與前列腺癌MFS的相關性尚未確定。2024年ASCO報道的一項匯總分析顯示，ARSi新輔助治療患者的5年MFS率為83%，而且RCB-0、RCB-1、RCB-2、RCB-3的5年MFS率分別為100%、90%、82%和63%[12]，顯示了不同RCB分級對MFS有較高的預後指示價值，未來或可作為前列腺癌新輔助治療的評價指標。
03
手術治療
Q6. 如何選擇最佳局部治療方式？
【JAMA】局限性前列腺癌治療後的功能結局
【JAMA Oncol】前列腺癌治療後的長期不良反應和併發症
【NEJM】SPCG-4隨訪30年：根治性手術可相較於主動監測延長生存2年
【Eur Urol】PACE-A研究：立體定向放射治療 vs. 根治性前列腺切除術
【Eur Urol Focus】部分腺體冷凍消融術 vs. 機器人輔助根治性前列腺切除術
前列腺癌的局部治療包括手術切除、放療、消融等，可用於早期根治性治療和晚期姑息性減瘤治療。對於局限期患者，除了腫瘤控制以外，功能結局、生活質量也是患者的重要考量因素。JAMA發表一項美國針對近2500例局限期前列腺癌患者長達10年的功能結局隨訪：在預後良好的患者中，手術相較於主動監測有更嚴重的尿失禁（前列腺癌綜合指數差異：-12.1）和性功能障礙（-7.2）；在預後較差的患者中，手術相較於外照射放療同樣表現更嚴重的尿失禁（-26.6），但性功能障礙無差異（-1.4），而外照射放療表現出更差的腸道功能（-4.9）和激素功能（-4.9）[13]。另一項發表於JAMA Oncol的研究分析了近30000例前列腺癌患者12年的10種併發症，顯示手術的併發症發生率是放療的2倍（124.26 vs 62.15/1000人-年）[14]。
2023年NEJM發表的ProtecT研究15年隨訪結果引起了大家對主動監測（觀察等待）與局部治療之爭的熱議，根治性治療可以降低疾病進展風險，但並不能降低前列腺癌死亡率[15]。然而，2024年NEJM報道隨訪30年的SPCG-4研究則得到“反轉”結果，根治性手術可相較於觀察等待的前列腺癌死亡風險降低48%（RR 0.52），全因死亡風險降低26%（RR 0.74），並平均延長患者2.2年的壽命[16]。需注意的是，兩項研究開展時間相去甚遠，SPCG-4開展時PSA篩查尚未普及。
△SPCG-4研究：RP手術vs等待觀察的死亡風險
上述大多是基於人群的觀察性研究，Eur Urol報道的PACE-A則是一線直接對比立體定向體放療（SBRT）和根治性前列腺切除術（RP）的隨機對照研究。在入組的123例患者中，SBRT與較少的患者報告尿失禁和性功能障礙相關，但腸道問題略多於RP；2年時SBRT組和RP組分別有6.5%和50%的患者每日使用≥1個尿墊，腸道功能評分分別為87.5和100，性功能評分分別為62.5和19[17]。另一項發表於Eur Urol Focus的回顧性研究，在探討了部分腺體冷凍消融術（PGC）對比機器人RP（RARP）的腫瘤學控制效果，PGC組的2年（33% vs 11%；P＜0.001）和4年（43% vs 14%，P＜0.001）治療失敗率均顯著更高[18]。
Q7. 如何細化輓救性手術的人群選擇？
【Eur Urol】放療或消融後復發的GS 6疾病：轉移潛力小、輓救性手術併發症發生率高，但不少患者存在活檢病理升級
上述研究為局限期前列腺癌治療提供了新的循證醫學證據，外科手術並非唯一治療，臨床實踐中應在確保有效的腫瘤學控制前提下，根據患者的年齡、偏好等個體情況進行治療方式的選擇。
臨床實踐中，對於選擇消融、放療，並且發生復發的患者通常可選擇輓救性手術治療（sRP）。Eur Urol Focus報道的另一項多中心回顧性研究，旨在評價消融或放療復發後Gleason 6分這類相對低危的疾病。該研究將復發患者分為兩組，一組是在sRP前通過活檢確認的GS 6，另一組是直接sRP手術確認的GS 6。結果顯示活檢組的10年轉移率、癌症特異性生存率（CSS）、總生存率（OS）分別為79%、98%和89%，而直接手術組分別為100%、100%和90%；但活檢組患者術後的病理升級率高達69%，手術患者的總體併發症、嚴重併發症、嚴重尿失禁發生率分別為＞50%、＞10%和＞15%[19]。這些結果提示消融或放療這些非手術治療後的GS 6疾病，其總體轉移風險較低，sRP雖有更好的腫瘤學控制效果，但併發症發生率也更高；此外需注意如何提高穿刺診斷的準確性，並細化sRP手術治療的選擇標準。
Q8. 前列腺癌盆腔淋巴結清掃？
【2024 EAU指南】刪除中危患者PLND，推薦高危患者ePLND
【Eur Urol】隨機對照研究：擴大PLND不能減少BCR風險，但可以顯著降低轉移風險
【Int J Surg】薈萃分析：擴大PLND不能減少BCR風險，反而增加圍術期併發症風險
前列腺癌的盆腔淋巴結清掃是泌尿外科學界的另一個爭議話題。2024年更新的EAU指南中：相較於上一版指南，新版指南刪除了中危PCa進行PLND的推薦，僅建議高危患者進行盆腔淋巴結清掃（PLND），而且建議採用擴大盆腔淋巴結清掃（ePLND）[20]。由此可見，EAU指南的是一種傾向於“重點人群、重拳出擊”盆清策略。2022年發表的前瞻性研究顯示，接受PLND的中危患者中，僅2.9%存在淋巴結轉移[21]。隨著PSMA-PET CT等功能影像學的診斷性能提升以及新型藥物在生化復發（BCR）階段的引入，可為此類患者提供很好的後續診療保障。
有關標準PLND和ePLND也並未達成共識。Eur Urol報道的一線隨機對照研究，入組了1432例接受RP手術的患者隨機進行有限的（髂外淋巴結）或擴展的（髂外、閉孔和下腹部淋巴結）的PLND。結果顯示兩組的BCR發生率無顯著差異（HR 1.05，P=0.3），但ePLND在減少轉移性疾病方面有顯著優勢（任意轉移：HR 0.82，P=0.003；遠處轉移：HR 0.75，P＜0.001）[22]。由此可見，從減少轉移風險來考慮，ePLND仍然是有臨床意義的。
△有限PLND vs 擴大PLND患者的轉移性疾病風險
然而，ePLND的手術併發症也是臨床醫生和患者的顧慮之一。青島大學附屬煙台毓璜頂醫院團隊發表的薈萃分析顯示，ePLND與標準PLND（sPLND）相比，雖然總體圍手術期併發症（RR 0.68；P=0.16）沒有顯著差異，但ePLND患者發生淋巴水腫（RR 0.05；P＜0.001）和尿瀦留（RR 0.30；P=0.04）的風險顯著更高；而且ePLND不能顯著降低BCR率（RR 0.59；P=0.16）[22]。
04
術後治療和隨訪
Q9. 術後輔助放療要不要加ADT？
【The Lancet】RADICALS-HD研究：RP術後輔助放療聯合短程ADT不能增加MFS獲益
【Eur Urol】RADICALS-HD研究：RP術後輔助放療聯合不同療程ADT均不能增加MFS獲益
在中高危前列腺癌患者中，根治性放療聯合ADT可增加治療獲益，但根治性手術治療後輔助放療和ADT的獲益並未明確。國際多中心隨機對照的RADICALS-HD研究旨在回答這一問題。該研究在歐美入組了1480例患者，術後隨機接受單獨放療或放療+6個月ADT（短程ADT）。發表於The Lancet的數據顯示，輔助放療聯合短程ADT並不能增加MFS獲益（HR 0.886，P=0.35）[23]。而發表於Eur Urol的分析中，進一步包含了24個月ADT（長程ADT）的患者，但結果顯示長程ADT也不能增加MFS獲益（HR 0.948）[24]。
△RADICALS-HD研究：無vs 短程vs長程ADT的MFS
Q10. 局灶治療後的MRI隨訪
【Eur Urol】前列腺癌局灶治療後的MRI隨訪：來自跨大西洋的建議
高強度聚焦超聲（HIFU）、冷凍消融等局灶治療已被應用於前列腺癌，尤其是體能狀態差、高齡等不能耐受手術、放療的患者。但局灶治療後的隨訪尚無標準或共識。英國專家發佈的《局灶治療後MRI評估前列腺的跨大西洋建議（TARGET）：一項系統綜述和國際共識建議》[25] ，對局灶治療後的MRI採集、解釋和報告提出建議。主要建議包括：在12個月時採用符合PI-RADS 2.1標準的多參數方案進行常規MRI檢查；應避免使用PI-RADS分類評分來評估消融區內的復發情況。此外，該共識建議還提出了一種替代的5分評分系統，包括一個主要的動態對比增強（DCE）序列以及聯合的次要擴散加權成像和T2加權序列。對於DCE序列，局灶性結節狀強早期增強是最可疑的影像學表現。該共識還提出了詳細記錄局灶治療後MRI數據研究的結構化最小報告數據集和最小報告標準。