摘要
引言：勃起功能障礙（ED）是一種影響全球數百萬人的常見疾病。患者和泌尿外科醫生都在尋求能夠在ED治療中提供長期效果的替代療法。這篇綜述提供了一個對ED可用的恢復性治療的綜合概述，如富血小板血漿、乾細胞治療和衝擊波治療。
目的：這篇敘述性綜述的目的是為泌尿外科醫生和全科醫生在他們的實踐中實施ED恢復性治療的基礎知識提供一個入門。
方法：在PubMed、MEDLINE和Google Scholar數據庫中檢索了截至2023年8月31日的英文文章，其中包括“勃起功能障礙”、“恢復性治療”、“衝擊波治療”、”富血小板血漿“、”乾細胞治療“和”基質血管部分“等關鍵術語。對所選研究的參考文獻列表進行了人工審查，以發現未被初始數據庫檢索識別的文章。
結果：衝擊波療法在治療ED方面已被證明是有效的，Medispec ED1000和Storz Duolith等設備在臨床試驗中顯示出國際勃起功能指數（IIEF）-勃起功能評分的患者評分有統計學意義的改善。在報告的富血小板血漿注射研究中，很大一部分患者在治療後的IIEF-勃起功能量表中達到了最小的臨床重要差異。乾細胞療法治療勃起功能障礙的研究雖然有限且樣本量小，但已證明治療後患者IIEF的5項簡明版評分有令人鼓舞的改善。
結論：衝擊波、富含血小板的血漿和乾細胞療法是治療ED的重要的、新穎的、非侵入性的恢復性療法，可為希望避免更具侵入性的方法的患者提供緩解。雖然這些療法在臨床試驗中顯示出有希望的結果，但需要更多的研究來將其確立為ED治療的標準化和有效的選擇。
引言
勃起功能障礙（ED），即無法持續達到或維持足以進行令人滿意的插入性交的陰莖勃起，其影響著全球40歲以上的大部分男性。在美國，據報道估計有20%的男性有ED症狀，較高的患病率與糖尿病、吸煙、肥胖、高血壓和年齡增長有關。在患有ED的男性中觀察到對工作效率、生活質量以及身心健康的有害影響，並且這些困難也往往對他們的伴侶產生負面影響。ED的高患病率和巨大負擔推動了廣泛的研究和隨後許多治療方式的發展。
根據病因和功能障礙的嚴重程度，ED的治療方案從咨詢和行為干預到手術不等。美國泌尿外科學會（AUA）指南中描述的非侵入性治療包括生活方式改變、性心理治療、應用美國食品和藥物管理局（FDA）批准的磷酸二酯酶-5抑制劑（PDE5is）進行藥物治療，或在海綿體內注射血管活性物質（如Trimix）、真空輔助勃起裝置、衝擊波和在海綿體內注入富血小板血漿（PRP）或乾細胞。侵入性治療包括陰莖假體、血管手術，主要是陰莖動脈重建。目前，用可膨脹或可延展裝置的陰莖假體植入是外科治療的主要方法。雖然陰莖假體手術是一種非常有效的治療方式，患者滿意度高，但非侵入性方法具有相當的療效，可能是許多不願進行侵入性手術干預及其固有風險的患者的首選。
這篇敘述性綜述重點介紹了治療ED的現有非侵入性恢復療法，包括低強度體外衝擊波療法（LI-ESWT）、PRP和乾細胞療法。我們將恢復性療法定義為旨在逆轉ED根本原因的治療方式。我們的目的是將這篇綜述作為泌尿外科醫生和全科醫生關於ED恢復治療基礎知識的入門。
方法
在PubMed/MEDLINE和谷歌學術數據庫中檢索了截至2023年8月31日發表的英文相關文章。檢索策略包括以下術語：“勃起功能障礙”或“恢復性治療”或“衝擊波治療”或“富血小板血漿”或“乾細胞治療”或“血管基質組分（SVF，Stromal Vascular Fraction，學名“血管基質組分”，是從患者自體抽取的脂肪組織中提取有效成分，含有多種具有修復功能的細胞以及細胞因子混合物形成的細胞群）。如果文章是用英語寫的，可以通過我們的大學圖書館服務訪問，並且標題與我們的評論內容一致，則被認為符合條件。手動審查納入文章和綜述的參考文獻列表，以確定其他相關文章。
衝擊波治療
機制
LI-ESWT是ED的一種獨特的無創治療方式，利用聲波穿透勃起組織，促進自然勃起功能的恢復。衝擊波療法最初用於治療腎結石，現已證明其在多學科和病症中具有治療價值，如傷口愈合、肌肉骨骼問題和心血管疾病。衝擊波是一種通過發生器傳送的波，它在給定介質中傳播的速度比聲速快，並在很短的時間內產生很高的峰值壓力。衝擊波施加直接的機械應力，並在液體中產生空化氣泡，這些氣泡隨後由於高壓而破裂。這一過程會導致反復的局部創傷，在靶組織中誘導新生血管形成。雖然LI-ESWT的完整作用機制尚未完全闡明，但衝擊波激活細胞通路有多種其他理論上的作用。這些包括改善內皮功能、增加局部生長因子（GF）表達、祖細胞的募集和激活、抗炎活性、減少氧化應激、組織重塑和神經纖維再生。
發生器
臨床實踐中最常用的三種衝擊波發生器是電動液壓式、電磁式和壓電式。這些發生器在其傳播的衝擊波類型和應用的治療方案方面不同，特別是在治療持續時間和傳遞的衝擊脈衝數方面。電動液壓發生器包括將電極尖端浸入流體中，然後通過施加電壓使流體蒸發，引起周圍流體的快速膨脹，從而導致衝擊波的傳播。電磁發生器通過在金屬膜上施加電壓來干擾流體。這種擾動產生一個磁場，隨後引發金屬膜的突然運動和衝擊波的傳播。壓電發生器利用嵌入球形裝置中的壓電陶瓷元件，然後浸沒在介質中。這些陶瓷元件隨著電壓的施加而膨脹，導致介質中的機械干擾和衝擊波傳播。
目前市場上有用於ED應用的衝擊波裝置，它們採用不同的發生器類型。表1描述並顯示了採用隨機對照試驗（RCT）研究的具有治療方案的設備。在兩項獨立的臨床試驗中，Medispec ED1000裝置使用電液壓產生的衝擊波進行治療，結果顯示，與假治療相比，勃起功能國際平均指數（IIEF-EF）的患者評分在統計學上有顯著改善。Vardi等在一項雙盲、假對照試驗中研究表明在第一次治療和最後一次治療後1個月之間，Medispec ED1000治療組（n=40）的平均IIEF-EF評分增加了6.7分，而假對照組（n=20）的平均值增加了3.0分（P=0.0322）。Yee等進行的另一項雙盲隨機試驗沒有顯示Medispec ED1000治療組（n=30）和假對照組（n=28）對所有ED患者存在統計學上的顯著差異。然而，Yee等研究的參與者確實顯示出嚴重ED患者亞組的臨床顯著改善，而最終治療後4周的平均IIEF-ED評分為10.1，相比之下假對照組的評分為3.2（P=0.003）。方案類似，在9周的時間里，以2 Hz的頻率應用0.09 mJ/mm2的能流密度進行12次治療，每次1500次脈衝/周。應用Stortz Duolith裝置的患者在接受能流密度為0.15 mJ/mm2、頻率為3000脈衝/周的電磁衝擊波治療5周後，勃起硬度評分（EHS）顯著改善。Olsen等在一項應用該方案的雙盲、假對照的隨機對照試驗中報告，在5周的隨訪中，治療組（n=51）有57%的EHS>2，而假對照組（n=54）只有9%（P=0.0001）。
與其他電磁衝擊波發生器不同，電磁MoreNova設備使用專有的大面積衝擊波技術設備來傳遞聚焦衝擊波，以穿透海綿體和海綿體腳更深的部分。應用0.09 mJ/mm2的能流密度和1 Hz的脈衝頻率，Patel等證明該裝置在80例患者治療後的IIEF-EF與基線相比有統計學意義的改善（P<0.05），而在6個月的隨訪中有有效反應。然而，值得注意的是，這項研究沒有安慰劑組，而是一項研究者盲隨機設計。Kalyvianakis等在一項方案中研究了另一種電磁裝置，即德國Dornier MedTech GmbH的Aries 2，該方案應用能流密度為0.05 mJ/mm2、有效能量（E12mm）為3.4 mJ和8 Hz的低強度衝擊波進行了12次治療。這項研究也缺乏假對照組，結果顯示與基線相比，42例男性在6個月時的IIEF-EF評分有所改善（P<0.001）。在一項雙盲隨機對照試驗中，126例接受Richard Wolf壓電波裝置治療的ED患者在使用能流密度為0.09mJ/mm2、頻率為600脈衝/周的壓電衝擊波治療10周後，EHS或IIEF-EF評分沒有顯著改善。
衝擊波傳遞
在LI-ESWT中，有兩種機制可以傳遞聲波，即通過聚焦式衝擊波療法（fSWT）或發散式衝擊波療法（rWT）。上述通常應用的電動液壓、電磁和壓電發生器都利用fSWT來形成指向焦點的壓力波。當彈道金屬彈丸通過電磁系統或氣動空氣壓縮反復撞擊端板並因此形成機械衝擊時，就會形成發散式衝擊波（徑向波）。發散式衝擊波將從裝置能量最大的尖端分散，並隨著它們的遠離而能量迅速衰減。一項比較fSWT和rWT的回顧性非盲研究發現，對於48例動脈源性ED男性患者，兩者都是中等有效的治療方法，兩種波療法的療效沒有明顯差異（P=0.42）。然而，其他試驗的結果表明，應用rWT是安全的，但不建議用於改善勃起功能，因為缺乏強有力的證據證明其療效優於安慰劑。
除了其不同的波產生機制外，fSWT和rWT在應用特性上也有所不同。在fSWT中，衝擊波可以穿透組織達到10-12 cm的深度，壓力波在10納秒內快速上升和下降，並且在穿透組織的焦點處具有最大能量。相比之下，在rWT中，徑向波穿透組織的深度達3.5cm，壓力波在5-10微秒內的上升和下降較慢，並且在裝置尖端具有最大能量，隨著聲波徑向分散而降低（表2）。此外，fSWT設備被定義為食品和藥物管理局（FDA）的II類，僅限於醫生使用，而rWT設備目前仍為I類，不需要監管部門的批准。與fSWT相比，rWT需要更強有力的臨床試驗研究，以獲得循證治療方案建議。總體而言，目前的AUA指南將ED的LI-ESWT視為研究性，證據等級為C級。此外，衝擊波是一種相對較新的ED療法，在美國8個主要大城市，一個療程的平均自付費用在2600美元到3900美元之間。為了避免不必要的醫療保健支出，需要更多的研究來評估這些治療的療效，使其標準化，並證明其成本是合理的。
富血小板血漿
機制
富血小板血漿（PRP）是一種微創組織再生療法，已被廣泛應用於骨科和整形外科等專業。自體血液離心形成約1000000/μL的血小板血漿濃度後（超過生理水平的7倍），重新注射到患者體內，以刺激血管、細胞外基質和組織再生。再生可以通過PRP內GF的作用以及炎性細胞（如白細胞或單核細胞）向應用部位的募集來達到。由於PRP是自體材料，因此似乎產生不良免疫反應的風險很小。
有多種方法可用於制備PRP。然而，不同的離心速度導致設備之間PRP的濃度不同。目前，缺乏標準化，尚不清楚哪些方案/離心裝置最適合不同的臨床適應症。新的設備，如可調節白細胞濃度的設備正在進入市場，並且由於PRP制備的標準化，可能提供更好的研究可靠性和完整性。提供者必須認識到，作為一種細胞生物材料，PRP與活組織一樣複雜。因此，臨床PRP療法的結果取決於患者血液的內在特徵以及與注射組織的相互作用。
在離心之前，患者的血液可以與抗凝血劑如檸檬酸葡萄糖或檸檬酸鈉溶液混合。在注射之前，一些研究人員推測，添加凝血酶和氯化鈣可能會優化和激活GF的釋放，但對於這些添加是否會產生最佳結果，目前還沒有達成共識。每個GF都具有特定的生物分子功能，有助於組織修復。當分泌時，GFs結合靶組織的跨膜受體，導致有絲分裂、趨化性、細胞生長、細胞外基質增殖和組織再生。總之，研究認為GF在傷口愈合、血管重塑和炎症級聯反應中起著關鍵作用，其主要介導PRP治療的恢復潛力。
富含白細胞與貧白細胞（純血小板）的PRP
通過使用不同的離心方案，PRP可能會產生富白細胞PRP（LR-PRP）或貧白細胞RPP（LP-PRP）的制劑。主要存在兩種離心技術：單旋轉和雙旋轉。這兩種方法都能濃縮血小板，但單旋轉應用較低的離心力和較短的旋轉時間，將血小板和血漿分離以產生LP-PRP。與單旋轉相比，採用第二次更高離心力和更長旋轉時間的雙旋轉方法可增加血小板捕獲，並可濃縮白細胞以產生LR-PRP。
雖然LR-PRP可能比LP-PRP有更大的急性GF反應，但在某些情況下，這種增加的炎症可能會延遲愈合。體外研究結果表明，白細胞可以通過釋放分解代謝和促炎細胞因子來損害PRP的作用。例如，與LP-PRP、貧血小板血漿或生理鹽水不同，LR-PRP被證明會增加人類滑膜細胞的死亡。
然而，用缺乏非血小板物質（紅細胞和白細胞）的PRP治療可能會導致血小板功能不佳，LR-PRP對肩袖肌腱細胞增殖的體外增強作用大於LP-PRP。此外，巨噬細胞可能通過其在“再生炎症”中的作用而特別有益。無論如何，體外增強的細胞增殖和LR-PRP基因表達並不等同於有益的臨床結果。總體而言，文獻中報告的研究結果表明，白細胞可能會增加PRP中促炎分子的分泌。LP-PRP治療可能導致生物活性分子分泌減少，從而降低治療效果。不管怎樣，有效理解和利用PRP的關鍵不僅僅是白細胞的存在與否。表3總結了LR-PRP和LP-PRP之間的差異。
PRP在ED治療中的應用
應用PRP治療ED在動物研究中顯示出有希望的結果。在老年大鼠中，海綿體內PRP注射被認為是一種通過平滑肌再生和神經髓鞘再生恢復勃起功能的安全而簡單的方法，其效果在注射後持續2周。同樣，在PRP治療4周後，糖尿病或高脂血症大鼠的陰莖功能障礙得到了部分逆轉，這是通過海綿體內壓和海綿體內壓與平均動脈壓的比值在統計學上顯著增加來衡量的。
儘管目前還沒有明確的證據表明PRP對人ED的療效，但快速的互聯網檢索顯示，許多診所為ED提供實驗性PRP，這是一種通常被稱為P-Shot的治療方法。由於這些是新的療法，尚未受到監管，一些診所正在以高昂的成本提供PRP。2021年的一項研究發現，在美國8個人口稠密的城市，90家診所為ED提供PRP注射，平均價格為1507美元（388美元）。因此，至關重要是研究人員需要開展PRP治療人類ED的隨機臨床試驗，以確定其安全性、可行性和不良反應，以及與安慰劑或其他現有治療方法相比，PRP是否存在真正的益處。
PRP治療的療效（有效性）
在首個研究60例男性應用PRP治療輕中度ED的雙盲安慰劑對照RCT中，Poulios等發現76%接受兩次海綿體內PRP注射的患者在1個月時IIEF-EF評分達到最小的臨床重要差異，而對照組的這一比例為25%（P < 0.001）。在1個月、3個月和6個月的隨訪中，與安慰劑相比，PRP組的IIEF-EF（P<.001，P=.018，P<.000）和性生活日記（P=.002，P=.028，P<.01）也有統計學上的顯著改善，這表明ED患者有一定程度的療效。
在Poulios等的上述研究中，在開始PRP治療之前，停止PDE5i或其他ED治療。患者接受了2次注射，間隔1個月。採用含有8mL抗凝劑的60mL注射器抽血。應用FDA批准的Magellan自體血小板分離器處理這些樣本，得到10 mL PRP。患者仰臥位，在陰莖根部周圍夾止血帶。將總共5 mL PRP注射到每個陰莖海綿體中，同時在超過2分鐘退針，使PRP分布均勻，減少血小板細胞損傷。在治療後用敷料壓迫陰莖體20分鐘，然後指導患者在注射後4小時在家中取下繃帶。
Tas等人的另一項前瞻性研究評估了PRP對31例代謝綜合徵男性ED的影響。患者接受3次PRP治療，間隔15天。與治療前的18分相比，PRP治療後1、3和6個月的平均IIEF-EF評分為20分（P＜0.001）。值得注意的是，1名患者在第三次注射後，陰莖體上出現了直徑4 mm的纖維化斑塊。
在這項研究中，排除了接受PDE5i或海綿體內注射治療ED的患者。將血液樣本與1.5 mL抗凝劑檸檬酸葡萄糖溶液混合，然後以2800 RPM離心8分鐘。一旦與紅細胞分離，血漿層再次以3500 RPM離心10分鐘，得到含有1000-2000×103/μL PRP的溶液。然後，用25G針將3mL PRP注射到每個海綿體中（總量=3×[1000-2000]×106）。為了防止PRP在不閉合背動脈和背淺/深靜脈的情況下從海綿體流出，在注射過程中進行陰莖夾緊20分鐘。注射部位在陰莖中部相差1cm處不等。
雖然上述兩項研究表明PRP可能是治療ED的有效方法，但其他數據存在相互矛盾的結果。在2023年完成的第一項美國雙盲安慰劑對照RCT中，Masterson等評估了PRP治療輕中度ED的臨床療效。在他們的研究中，28例男性接受了2次PRP注射，間隔約1個月。通過肱靜脈採集120 mL自體全血，並使用Arthrex Angel PRP系統進行處理，得到約5 mL PRP，分裝在兩個注射器中（每個2.5 mL）。患者仰臥位，注射前冰敷陰莖5分鐘，以減少注射部位疼痛。陰莖根部1/4英吋的彭羅斯引流管用作止血帶，並用無菌鉗夾住。將總共5 mL的PRP注射到右側和左側海綿體中。20分鐘後，取下止血帶，允許受試者離開診所。
雖然沒有主要不良事件表明PRP治療輕中度ED是安全的，但在治療後1個月，PRP組和安慰劑組在滿足最小臨床重要差異（P = .730）或IIEF評分（P = .756）的男性百分比方面沒有顯著差異。值得注意的是，這項研究中的男性被允許繼續服用PDE5i。
考慮到PRP是針對ED患者的一種相對較新的實驗性治療選擇，其制備方案存在很大差異，所有應用PRP的現有研究的一個主要局限性是，對於達到最佳結果的制備、劑量、技術或頻率沒有達成共識。目前，AUA指南認為PRP治療ED是實驗性的。更多的臨床試驗對於明確應用PRP治療ED是否安全有效以及如何最好地優化治療方案以最大限度地提高治療價值至關重要。
乾細胞治療
機制
乾細胞可分為全能性、多能性或單能性，是具有分化為各種特化細胞系和自我更新能力的細胞。乾細胞通過細胞分化、向損傷部位遷移、細胞直接接觸、分泌GF和外泌體，對靶組織發揮再生作用。乾細胞在陰莖組織中分化為平滑肌、神經元和內皮細胞並恢復潛在結構損傷的能力支持乾細胞在ED治療中的應用。此外，乾細胞分泌旁分泌因子以驅動血管生成和新生血管形成是支持乾細胞在ED中治療潛力的另一個重要機制。
目前，用於ED治療的乾細胞是脂肪來源的、骨髓來源的、胎盤來源的或臍帶來源的乾細胞，然後通過海綿體內注射或靜脈輸注將其輸注給患者。有兩種主要的乾細胞制備技術。一種方法是從供體組織中分離乾細胞，然後在培養中擴增或直接使用。另一種主要技術是利用基質血管成分（SVF），它是從收集的供體脂肪組織離心產生的，除乾細胞外，還含有GF、免疫調節細胞和內皮前體細胞。這些因素結合在一起被認為可以刺激上皮細胞分化和血管生成。
此外，乾細胞通過外泌體的應用而呈現出額外的治療潛力。外泌體是一種含有脂質、代謝物、蛋白質和核酸的細胞外囊泡，大多數細胞都分泌外泌體。它們促進細胞間的信息交換，實現生理和病理功能。乾細胞來源的外泌體可能通過抑制海綿體纖維化和激活一氧化氮/cGMP通路來治療ED。
乾細胞治療的療效
乾細胞治療ED的臨床研究，包括隨機對照試驗和隊列研究，已經通過IIEF和EDV評分等指標證明瞭良好的安全性和有效性。Mirzaei等在最近的一項隨機單盲試驗中，對20例糖尿病ED患者進行海綿體內乾細胞注射，結果顯示在治療6個月後，注射導致IIEF5評分變化顯著增加（P = 0.02）。在Levy等進行的乾細胞治療ED的首個臨床試驗中，有8例患者參與，其中2例患者對口服治療為難治性，但在治療後6周表現出持續勃起。雖然到目前為止進行的研究都顯示出類似的樂觀結果，但幾乎所有研究的樣本量都相對較小，並且在隨訪時間、乾細胞類型和劑量方面各不相同，這使得總體結論和臨床效用評估具有挑戰性。此外，每次乾細胞治療注射的平均費用通常超過5000美元，因此需要可靠的數據來證明這種昂貴的治療是合理的。儘管SVF在小鼠和大鼠模型的臨床前研究中顯示出對內皮細胞再生和勃起功能的一些積極作用以及1期臨床試驗的安全性，但總體上缺乏關於SVF治療ED療效的已發表研究。同樣，乾細胞來源的外泌體對ED的影響主要在大鼠模型中進行了研究，但在人體中尚未得到充分的研究。與LI-ESWT一樣，AUA指南認為ED的海綿體內乾細胞治療為研究性治療，證據等級為C級。因此，需要具有更大樣本量和全面方案的RCT來確定乾細胞或SVF治療ED的標準化治療方案。
結論
由於ED的高患病率及其對生活質量的已知負面影響，泌尿外科醫生精通快速擴展的治療方法（手段）是至關重要的。Li-ESWT、PRP和乾細胞療法等治療方法是治療ED的重要、新穎和非侵入性的恢復療法，對於那些希望避免更多侵入性治療的患者來說越來越重要。雖然這些治療方法目前都沒有獲得FDA批准用於ED，也沒有在AUA或北美性醫學學會的指南中正式推薦，但它們可能具有治療潛力。然而，在推薦這些治療方法在ED治療中發揮主要作用之前，來自大型RCT的支持數據是必不可少的。